A 22 de Novembro de 2016, as vidas de Joana Tavares e Nuno Covacich mudariam para sempre, com a chegada do primeiro filho de ambos, Lourenço. As 40 semanas de uma gestação perfeitamente normal não permitiram antever o diagnóstico que os esperava. Com apenas 18 dias de vida teve febre e os dois meses que se seguiram foram acompanhados por constantes períodos de obstipação. Porém, foi aos cinco meses que os pais se aperceberam de um pormenor intrigante. “Para além de já termos notado que o menino tinha uma grande sensibilidade à luz do Sol, vimos os dois, em momentos diferentes, um pequeno reflexo num dos olhos”, conta a mãe. Duas semanas depois, receberam a notícia de que a criança tinha cataratas. A 3 de Julho de 2017, Lourenço é diagnosticado com galactosemia de tipo II.

A galactosemia é uma doença metabólica hereditária, em que os doentes, crianças ou adultos afectados, têm uma alteração no metabolismo da galactose, um subproduto da lactose, vulgarmente conhecida como o “açúcar do leite”, e um composto essencial na nossa dieta alimentar, desde o nascimento. Ao existir uma deficiência na actividade das enzimas responsáveis por converter galactose em glicose, vai haver uma concentração excessiva de galactose no sangue, que, caso não seja travada, conduz à acumulação de produtos tóxicos, podendo acarretar graves problemas para o organismo.

A metabolização da galactose envolve essencialmente três enzimas – galactose-1-fosfato uridiltransferase (GALT), galactocinase (GALK), uridil difosfogalactose-4-epimerase (GALE). Consoante aquela a enzima em que incidir a deficiência, assim se originará um diferente tipo de galactosemia. A galactosemia de tipo I, também designada “galactosemia clássica”, é a principal variante da doença, com uma predominância estimada de 1 caso por 30.000 a 60.000 pessoas na Europa Ocidental, e deriva da deficiência na enzima GALT. Segue-se a galactosémia de tipo II, com a actividade da GALK diminuída e, por fim, a galactosemia de tipo III apresenta-se como a mais rara, em resultado da deficiência na GALE.

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Sendo esta uma doença de transmissão autossómica recessiva, ambos os pais de uma criança galactosémica têm que ser portadores de um gene mutado, que transmitem ao filho. “Para cada gene temos duas cópias, a cópia da mãe e do pai, e para algumas doenças, como é o caso da galactosemia, a doença expressa-se quando a criança recebe a cópia alterada do pai e a cópia alterada da mãe”, explica Rita Jotta, pediatra na Unidade de Doenças Metabólicas do Hospital de Santa Maria, em Lisboa. Há uma probabilidade de 25% de a criança receber o gene mutado de ambos os pais e, por isso, ser afectado com a doença.

Também se pode dar o caso de um dos pais transmitir à criança uma cópia normal e o outro pai a cópia alterada (50% de probabilidade). Caso isto aconteça, o filho, tal como o pai com a cópia alterada, será portador assintomático do gene mutado.

Na Irlanda verifica-se a maior taxa de incidência de galactosemia a nível europeu – 1 caso por 480 pessoas – precisamente pelo elevado grau de consanguinidade verificado na comunidade de travellers, grupo minoritário de raiz nómada que lá habita e vai transmitindo os genes mutados entre si.

Na galactosemia, os genes mutados são aqueles que codificam as enzimas responsáveis por converter galactose em glicose no sangue, isto é, que dão a instrução para a sua criação. “As doenças genéticas têm subjacente alterações nos genes, alguns dos quais responsáveis pela produção de proteínas que funcionam como enzimas. Estas, por sua vez, são responsáveis por converter determinado substrato no seu produto”, clarifica Rita Jotta. Se a alteração assentar no gene responsável por codificar a enzima GALT, então estaremos na presença de galactosemia clássica; se o gene mutado for aquele que codifica a GALK, fala-se de galactosemia de tipo II e assim sucessivamente.

Uma alimentação desprovida de galactose

A galactose encontra-se em todos os produtos que contêm lactose na sua composição, essencialmente no leite e todos os seus derivados, mas também, em menores quantidades, nos vegetais e frutos. Relativamente a carnes, apenas as vísceras apresentam grande quantidade de galactose. No que respeita a vegetais e frutos, nem todos os alimentos têm que ser restringidos de forma rígida da alimentação, até porque deve considerar-se aquilo a que se chama “biodisponibilidade”, que é a forma como o organismo consegue retirar, neste caso, a galactose dos produtos de origem animal ou de origem vegetal.

“Cada vez mais percebe-se que o organismo retira galactose com mais eficácia dos produtos de origem animal e que a galactose de origem vegetal não é tão biodisponível. Por isso, está-se a tentar liberalizar cada vez mais os vegetais nas crianças galactosémicas”, explica a pediatra.

Independentemente do tipo, a galactosemia é o paradigma de uma doença cujo tratamento passa pela restrição de galactose da alimentação, um tratamento nutricional/dietético, não curativo, que visa impedir ou atrasar a progressão das manifestações, sobretudo crónicas, associadas à doença. Ainda assim, mesmo que a dieta seja seguida escrupulosamente, o próprio organismo produz galactose, o que significa que nunca é possível eliminar por completo este composto e, por isso, também evitar complicações a médio ou longo prazo.

“Mesmo que conseguíssemos eliminar 100% da galactose da dieta, iríamos continuar a ter galactose doseável, acima dos valores de referência para os indivíduos sem doença. Acompanhamos crianças que cumprem a dieta que propomos sem falhas, mas em determinadas alturas têm valores elevados de galactose. Portanto, há sempre uma produção endógena e, em relação a essa, não há nada específico que possamos fazer”, garante Rita Jotta.

Em Portugal, ao contrário do que acontece noutros países, esta doença não está incluída no grupo de doenças hereditárias do metabolismo rastreadas no comumente chamado “teste do pezinho”, que actualmente engloba 26 doenças e, portanto, regra geral, não é detectada logo à nascença. Assim, o que se verifica é que habitualmente o diagnóstico não é imediato, uma vez que os recém-nascidos necessitam de um período de tempo para se “intoxicar” com a galactose proveniente do leite materno ou leite em pó para lactentes. À medida que o tempo vai passando, com a ingestão de galactose, os sinais e sintomas da doença vão surgindo de acordo com o tipo de galactosemia.

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Clássica, a variante principal da doença

Na galactosemia clássica, as manifestações aparecem relativamente cedo. É uma questão de dias até que os recém-nascidos apresentem um tom amarelado da pele, a icterícia, que resulta de uma alteração da função do fígado devido à acumulação de galactose.

Foi esta uma das características que chamou a atenção para o caso de Rafael (nome fictício). Nasceu a 4 de Dezembro de 2006 num parto normal, uma semana antes do previsto. Assim que iniciou a amamentação, começou a apresentar icterícia, acompanhada de vómitos, sempre que ingeria leite. No oitavo dia de vida foi internado na Maternidade Alfredo da Costa, em Lisboa, e ainda sem se suspeitar de galactosemia, por precaução, foi-lhe imediatamente cortado o leite.

“Inicialmente, os médicos pensavam que era uma infecção e começou a ser-lhe administrado antibiótico, enquanto se despistavam as várias doenças possíveis. Olhando para trás, ele tinha os sintomas todos. Agora, percebendo a doença, era óbvio”, conta o pai. Nessa altura, foi feita uma colheita de sangue que seguiu para o laboratório da Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa e que viria a acusar galactosemia de tipo I.

Para além destes sintomas, os bebés podem também apresentar hipoglicémia, uma vez que, havendo uma alteração ao nível da metabolização da galactose em glicose, é menos uma fonte de produção de glicose.

Apesar do cumprimento rigoroso da dieta e do bom controlo metabólico, alguns dos doentes vão manifestar complicações tardias da doença, em parte devido ao efeito tóxico da galactose a nível do sistema nervoso central. Estão descritos casos de alterações ao nível da concentração e aprendizagem, atrasos de desenvolvimento da linguagem, maior predisposição para uma baixa estatura, infertilidade feminina, entre outros. No entanto, nem todos os doentes têm a mesma expressão da doença, uma vez que as alterações nos genes também não são todas iguais.

“Acompanhamos crianças com algumas alterações que conseguimos associar à galactosemia, nomeadamente atrasos de desenvolvimento da linguagem e dificuldades de aprendizagem. Por outro lado, acompanhamos um doente adolescente que quer ser engenheiro aeroespacial, com um desempenho escolar excepcional”, revela a pediatra Rita Jotta.

Rafael tem hoje 13 anos e pode ser considerado um caso de sucesso. O facto de ter manifestado vários sintomas logo à nascença permitiu facilmente chegar ao diagnóstico e interromper logo ao oitavo dia de vida a ingestão de leite. Nas palavras do pai, tem corrido tudo muito bem e Rafael é um menino normal. Frequenta o 8.º ano de escolaridade e, ainda que seja um dos mais novos da turma, é dos melhores alunos.

“O que noto no meu filho é, apenas, alguma insegurança no que diz respeito à alimentação. Há certas coisas que ele tem alguma dificuldade em fazer. Por exemplo, se for almoçar fora com os amigos, ou vai a um restaurante que já conhece e sabe o que pedir ou, então, não se sente à vontade para ter a conversa com o cozinheiro e discutir o que pode ou não comer. Prefere que sejamos nós a fazer essas conversas. Mas há-de chegar lá”, afirma o pai de Rafael.

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“Lourenço tem cataratas nos dois olhos”

Na galactosemia de tipo II, a situação complica-se no que toca ao diagnóstico. Como regra geral neste tipo, o quadro clínico dominante é a presença de cataratas. Como habitualmente não aparecem logo à nascença, os bebés são amamentados normalmente, levando à sua progressão. Foi o caso de Lourenço, que, apesar de estar doente, tolerou relativamente bem o leite materno e posteriormente o leite em pó.

Na terceira semana de vida teve febre e os pais, Joana Tavares e Nuno Covacich, foram aconselhados a levá-lo com urgência para o hospital, onde ficou em internamento para observação. Para além da febre, Lourenço apresentava um padrão intestinal irregular, que foi associado aos antibióticos endovenosos que estava a fazer. Como as análises convencionais não despistam esta doença, acabou por ter alta do hospital, sem diagnóstico, cinco dias depois.

Por volta dos quatro meses, os pais aperceberam-se de que Lourenço apresentava uma grande sensibilidade à luz do Sol, no entanto associaram essa condição ao facto de a criança ter uns olhos muito claros e, por isso, mais sensíveis. “O menino arregalava muito os olhos e nós achávamos que era apenas a expressão dele. Tentávamos arranjar justificações lógicas para tudo”, confessa Nuno Covacich.

Aos cinco meses, para além da sensibilidade, os pais notaram um pequeno reflexo num dos olhos. “Tem os olhos tão bonitos, tão clarinhos, que até reflectem a janela.” Mas, ao reflexo somaram-se os movimentos involuntários dos olhos. “O Lourenço começou a fazer movimentos muito estranhos com os olhos. Entortava-os, escondia-os cá em baixo como se estivesse a olhar para o nariz”, conta Joana Tavares.

A 8 de Junho de 2017, numa consulta de pediatria, Joana e Nuno foram confrontados com uma realidade para a qual não estavam preparados: “O Lourenço tem cataratas nos dois olhos!” Foram encaminhados de urgência para o Hospital de Santa Maria, onde receberam a confirmação de cataratas bilaterais por parte da directora de neuro-oftalmologia. “Foi uma bomba. Cataratas é uma coisa que só associamos aos velhotes”, afirma a mãe.

A 3 de Julho de 2017, com sete meses e meio, Lourenço é diagnosticado com galactosemia de tipo II e inicia a dieta sem galactose, à base de leite de soja. As semanas passaram; porém, as cataratas não regrediram, uma vez que foram detectadas tardiamente e já se encontravam perfeitamente instaladas. Por esta altura, a visão da criança era praticamente nula. “Lembro-me de me pôr à frente do Lourenço no berço, de me ir aproximando sem fazer barulho e de ele estar a olhar para a frente, completamente para o vazio. Não me via. Até que aproximo a cara junto à dele e aí ele começa a tocar-me na face”, recorda Joana.

Com praticamente um ano, Lourenço fez a primeira operação, ao olho esquerdo. Quinze dias depois, seguiu-se o direito. Foi-lhe retirado o cristalino e no seu lugar implantaram-se lentes intra-oculares artificiais. Até então, Lourenço não gatinhava. Dava a sensação de que tinha medo. No dia seguinte à segunda cirurgia, começou a gatinhar. “Houve um dia em que o menino estava a brincar com umas bolinhas coloridas e a avó lembrou-se de deixar cair uma. A gargalhada que ele deu ao ver o movimento da bola a saltar, apagou toda a dor que estava para trás”, desabafa Nuno Covacich.

Na galactosemia, as cataratas são consequência de uma via alternativa encontrada pelo corpo humano para degradar o excesso de galactose e desenvolvem-se ao longo das primeiras semanas de vida da criança. Com o aumento de galactose, devido à ingestão de leite, o organismo adquire vias alternativas para a eliminar. Uma dessas vias é a produção de galactitol, um produto tóxico. Ora o galactitol acumula-se no interior do cristalino, promovendo a entrada de água dentro das células, que faz a célula “inchar” (edema) e provoca uma lesão das fibras do cristalino, levando à sua destruição e, consequentemente, à formação da catarata.

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O diagnóstico diferencial

Assim que os sinais fazem os médicos suspeitar desta doença, para além de o aleitamento materno ou o leite em pó para lactentes serem imediatamente contra-indicados, procede-se a uma colheita do sangue da criança, que segue para o laboratório da Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa para uma análise complementar específica, já que a análise normal não permite esta identificação.

A primeira abordagem passa por uma análise bioquímica, na qual se fará o doseamento da actividade enzimática, que indica o ponto da via metabólica que está alterado. Hoje em dia os laboratórios têm valores de referência mais ou menos padronizados e, portanto, através deste tipo de análise, tendo em conta o intervalo de valores da actividade das enzimas em indivíduos saudáveis, consegue saber-se se a actividade enzimática está diminuída ou não.

“O que nos vai indicar se uma criança tem galactosemia clássica, por exemplo, são os valores aumentados de galactose-1-fosfato e o valor diminuído da actividade da enzima GALT. Se a galactose-1-fosfato for inferior ao normal, então muito possivelmente a criança terá uma galactosemia de tipo II e aí determinamos a actividade da GALK que também deve vir diminuída”, explica Isabel Rivera, professora na Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa e investigadora na área das doenças metabólicas.

Terminada a análise bioquímica, a confirmação é dada pelo estudo molecular, que consiste na sequenciação do gene para saber onde está a mutação. “O diagnóstico final, ao fim e ao cabo, é dado exclusivamente pela análise molecular, porque por vezes há estados transitórios de diminuição da actividade das enzimas que poderão ser consequência de outras alterações”, acrescenta a investigadora.

Terapias em investigação

No que toca a investigação, Isabel Rivera é uma das autoras de um projecto internacional submetido em Janeiro à Comissão Europeia, no âmbito dos prémios Marie Curie. Este projecto, no qual participam vários países, apresenta duas componentes: uma voltada para a investigação de terapias para a galactosemia e outra direccionada para a formação de médicos e investigadores na área das doenças raras. “A mais-valia é aliar a investigação, que é muito importante, com a formação de pessoas, porque quem entra neste projecto tem obrigatoriamente de fazer o seu doutoramento e, portanto, fica com mais capacidades e melhores conhecimentos para desenvolver a área”, afirma Isabel Rivera.

Os dois tratamentos em estudo passam pela terapia génica, por um lado, e pela pesquisa e modificação de moléculas, por outro.

Uma das abordagens da terapia génica é corrigir o gene defeituoso ou então introduzir na célula um gene normal, que tem de chegar até ao núcleo (local onde estão armazenados os genes). Contudo, pode dar-se o perigo de o gene se introduzir num local do genoma que não o adequado e trazer graves problemas. Posto isto, o ideal é introduzir no citoplasma das células uma cópia do gene normal – ARN-mensageiro –, portanto sem mutações, onde será traduzido em proteínas normais, corrigindo a actividade enzimática deficiente. “A grande vantagem de introduzir ARN-mensageiro é que este fica sempre no citoplasma da célula e nunca há possibilidade de entrar no núcleo e causar alteração do genoma”, esclarece a investigadora.

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Antes de serem aplicadas nos doentes, estas terapias têm de ser testadas num modelo animal que replique a doença ou, então, recorrer-se ao uso de culturas de células. No caso da galactosemia, o modelo animal utilizado é o peixe-zebra, dada a sua transparência, que permite observar o desenvolvimento do sistema nervoso e todas as alterações que o acompanham. Introduz-se no peixe-zebra a mutação mais frequente nos humanos, fazendo-o apresentar os sintomas clássicos, como atraso de desenvolvimento ou baixa de fertilidade. “O que se faz é fornecer a este peixe-zebra mutado um ARN-mensageiro normal, que será traduzido numa proteína GALT com actividade normal, e depois analisar se as características ligadas à doença desaparecem e o peixe se comporta de modo normal”, explica Isabel Rivera.

À semelhança do que acontece com o modelo animal, quando são utilizadas células dos doentes com mutações, o que se faz é colocá-las em cultura (incubadas) com o ARN-mensageiro normal, que irá ser traduzido em proteína normal. “O ARN-mensageiro pode entrar nas células por diversos métodos, por exemplo inserido em nanopartículas lipídicas [compostas por lípidos biodegradáveis] que passam facilmente a membrana celular”, afirma a docente e investigadora.

Relativamente à terapia com moléculas, o que se faz é uma pesquisa, de forma a dar novas utilizações a moléculas que já estão aprovadas. Existem as chamadas “bibliotecas de compostos”, com milhares de compostos químicos naturais ou sintetizados, e a ideia é criar em laboratório a proteína com as mutações pretendidas, que depois é incubada com esses compostos, a fim de se perceber na presença de qual deles a proteína mutada volta a recuperar a sua actividade normal.

“O primeiro passo é, então, pesquisar compostos que se ligam e que estimulam a actividade enzimática e o segundo é melhorar esses compostos artificialmente, de modo a potenciar a sua acção, fazendo com que aumentem a actividade da enzima”, descreve Isabel Rivera.

Em articulação com investigadores e médicos da área das doenças raras do metabolismo têm estado também os pais das crianças doentes, que anualmente se reúnem nos encontros dinamizados pela Sociedade Europeia de Galactosemia, onde ficam a par de todas as melhorias e avanços.

A 28 de Fevereiro de 2018, Joana Tavares e Nuno Covacich criaram a Associação Loving Generation, com o intuito de aproximar e ajudar famílias que, tal como eles, lidam diariamente com uma doença que tem ainda tantas questões por responder, tantos desafios por desvendar. Para Joana Tavares, a associação, que hoje conta com a participação de vários pais de crianças galactosémicas portuguesas, funciona como uma partilha de experiências, de problemas, de frustrações. “Além de nos ter colocado num patamar de união inexplicável, uma outra vertente importante é termos ligações directas a vários médicos do mundo. Se temos alguma dúvida, entramos em contacto e partilhamos com os outros pais. O medo e a confusão que sentimos nos primeiros tempos, mais ninguém precisa de sentir.”

Texto editado por Teresa Firmino