A intriga arrancou com o suicídio de Mary Alice (Brenda Strong), uma pacata habitante do bairro que deixou atrás de si um trilho de mistérios e dúvidas. É a sua voz etérea e melódica que, já depois de morta, vai partilhar com o espectador tudo o que se esconde atrás da porta de cada casa da vizinhança.

Susan (Teri Hatcher), Bree (Marcia Cross), Lynette (Felicity Huffman) e Gabrielle (Eva Longoria) e Edie (Nicollette Sheridan) são as mulheres que estão no centro dos acontecimentos. Em busca de uma explicação para a atitude de Mary Alice, e à medida que vão reunindo as peças do puzzle, entram num jogo cada vez mais denso e encadeado em torno de si mesmas e de quem as rodeia.

As peripécias iniciadas na primeira temporada encontram seguimento lógico (dentro dos possíveis) na segunda. Susan não terá tréguas nas suas complicações amorosas, Bree agora é viúva e terá ainda muito para perceber sobre a morte do marido, Lynette volta a trabalhar e Gabrielle luta pela liberdade do marido ao mesmo tempo que não abdica das suas "liberdades" pessoais. E Edie está determinada em seduzir Karl, o ex-marido de Susan.

E para o caso de as complicações herdadas da primeira temporada não serem suficientes, o novo grupo de episódios traz consigo novos residentes a Wisteria Lane. Betty Applewhite (Alfre Woodard) e o filho chegam ao bairro repentinamente, com pouca vontade de serem simpáticos e escondem qualquer coisa no sótão.

A estreia da segunda série de Donas de Casa Desesperadas nos EUA foi acompanhada por cerca de 28 milhões de espectadores, confirmando o êxito que obteve desde o início. Premiada com seis Emmys e dois Globos de Ouro, é transmitida em 30 países.