Rajan Gogna, investigador do Centro Champalimaud (em Lisboa), considera que o Prémio Nobel da Medicina de 2019 veio “num momento oportuno”. Afinal, as descobertas dos laureados com o Prémio Nobel da Medicina deste ano – William G. Kaelin Jr., Peter J. Ratcliffe e Gregg L. Semenza – abriram o caminho para a investigação que faz hoje. 

Mais recentemente, ajudou-o a perceber como uma proteína promove a resistência tumoral. Já há vários anos que se tentava entender como é que a p53 – uma proteína supressora de tumores – interferia com o crescimento de células cancerígenas nas áreas dos tumores sólidos com acesso limitado ao oxigénio e por que é que essas áreas são resistentes à quimioterapia e à radioterapia. No final de Setembro, Rajan Gogna publicou na revista científica Nucleic Acid Research um artigo em que anunciava a descoberta de um mecanismo que tornava a p53 ineficaz contra as células cancerígenas. De acordo com um comunicado sobre o trabalho, este estudo poderá ser importante para o desenvolvimento de novas terapias.

Investiga a resposta das células ao oxigénio. Como vê este anúncio do Prémio Nobel da Medicina?
É atribuído a um tema fundamental e num momento oportuno. Homenageia três cientistas que fizeram descobertas tremendas e com impacto nas nossas vidas diárias e numa panóplia de doenças com que tivemos de lutar. Um facto muito simples é que não podemos sobreviver sem oxigénio e a sua disponibilidade regula diferentes aspectos do nosso corpo. A forma como as células detectam o oxigénio e a resposta molecular a isso é uma das peças mais fundamentais para a sobrevivência de milhões de espécies. Mas, apesar da sua prevalência e grande importância, o papel do oxigénio no controlo da nossa biologia foi perdendo a sua força na comunidade científica.

Os três pioneiros que receberam o Prémio Nobel fizeram uma descoberta tremenda de um mecanismo molecular que permite que as células detectem e respondam ao oxigénio. Desde os anos 90 até 2005, houve muitos contributos nesta área de investigação, e demonstrou-se claramente que é fundamental no aparecimento de cancro e doenças cardiovasculares. Houve muitos artigos publicados em revistas científicas de alto impacto. Mas, devido a algumas razões desconhecidas, o foco desta área de investigação essencial mudou um pouco. O anúncio deste Prémio Nobel deverá funcionar como um grande impulso. É também um alarme para a comunidade científica e os médicos que não podem ignorar o papel do oxigénio e os seus mecanismos de regulação nos esforços para se tratar doenças mortíferas como o cancro.

Quais foram então as principais descobertas dos vencedores deste Prémio Nobel da Medicina?
O oxigénio é a base da vida e é necessário nas reacções bioquímicas fundamentais das células, o que as ajuda a produzir energia. Todo o nosso metabolismo deriva do oxigénio. Quase de forma rotineira, os nossos corpos sofrem de carência de oxigénio, processo a que chamamos “hipoxia”. Por exemplo, um condutor que esteja sentado a conduzir durante muitas horas sofrerá de falta de oxigénio temporariamente nos músculos e tecidos dos glúteos. Ou uma pessoa com um ataque cardíaco terá menos oxigénio à volta dos tecidos da área afectada. De forma semelhante, a hipoxia nos tecidos humanos e nas células ocorre no cancro, em acidentes vasculares cerebrais, distúrbios pulmonares, anemia e problemas circulatórios. Com um papel tão essencial do oxigénio, foi evolutivamente importante que as células criassem um mecanismo para detectar e responder à disponibilidade de oxigénio.

Uma das ferramentas com que essas células tipicamente respondem a uma situação dessas é pela activação e desactivação de genes que asseguram a sobrevivência das células. É aqui que a descoberta dos laureados com este Nobel foi essencial: descobriram que o factor de indução da hipoxia (HIF) – uma proteína que tem o poder e a capacidade de regular o nível de expressão de genes em resposta a baixas concentrações de oxigénio – é um mecanismo em que as células detectam oxigénio. Desta forma, assim que as células ficam com pouco oxigénio, o HIF surgirá para regular o nível de expressão dos genes que são necessários para fabricar mudanças nas células, o que permite que sobrevivam a condições com pouco oxigénio. Também descobriram como é que o HIF é controlado e se mantém em silêncio quando a disponibilidade de oxigénio não é baixa.

Mas qual é exactamente o contributo da descoberta do factor de indução da hipoxia?
Quando o nível do oxigénio é baixo, o HIF é produzido nas células. A sua função é ajudar a regular o nível de expressão dos genes que conseguem manipular o metabolismo celular e funções que permitem sobreviver a condições de pouco oxigénio. O mecanismo através do qual o HIF consegue tudo isto é ao usar o seu papel como um factor de transcrição. Isto é, o HIF pode ligar-se ao ADN, mas não a qualquer parte do ADN, e pode anexar-se a tipos particulares de sequências de ADN, que se chamam elementos de resposta à hipoxia (HRE). Em condições de hipoxia, o HIF irá ligar-se aos HRE. A maioria dos HRE estão posicionados nos genes que precisam de ser activados para proteger as células do stress provocado pela baixa disponibilidade de oxigénio. Em geral, o HIF controla o destino celular em condições de hipoxia.

Como é que as descobertas destes vencedores do Prémio Nobel contribuíram para novas estratégias para se lutar contra a anemia, o cancro e outras doenças?
Os laureados descobriram o principio mais fundamental, que mais tarde foi usado para conceber estratégias para lutar contra doenças. Por exemplo, nos doentes que tiveram ataques cardíacos provocados por isquemia, se se conseguir aumentar a expressão da HIF, isso poderá estimular a angiogénese [criação de vasos sanguíneos novos] e aumentar o fluxo do sangue. Estratégias como estas podem reduzir a dimensão do enfarte do miocárdio no doente.

Como é que as descobertas dos três laureados influenciam o seu trabalho hoje?
Estes laureados com o Prémio Nobel preparam o caminho para que se fizessem mais avanços nesta área. O grande crédito vai para a descoberta inicial que permitiu relacionar factores de transcrição e o oxigénio. Devemos-lhe muito por isso.