É a primeira vez, desde que foi identificada nos anos 1970, que esta doença genética de origem açoriana, que destrói progressivamente a parte posterior do cérebro humano, dá sinais de poder um dia vir a ser tratada

Uma equipa de cientistas da Universidade de Coimbra conseguiu identificar e bloquear, no ratinho, um dos mecanismos de base responsáveis pela degenerescência cerebral que caracteriza a terrível doença de Machado-Joseph. A confirmarem-se nos seres humanos, os seus resultados poderiam conduzir ao primeiro tratamento eficaz desta doença genética, que é relativamente rara em quase todo o mundo, mas que afecta uma em cada 4000 pessoas de ascendência portuguesa na Nova Inglaterra (EUA) e que, na ilha das Flores, nos Açores, bate todos os recordes, com uma pessoa afectada... em cada 140.

Os apelidos de dois açorianos ficaram unidos para sempre no nome desta doença que atinge o cerebelo - estrutura da parte posterior do cérebro responsável pela coordenação motora, o tónus muscular e o controlo do equilíbrio. Um deles, Guilherme Machado, nascera na ilha de São Miguel e, em finais do século XIX, emigrara para o Massachusetts, onde os filhos fixaram residência e criaram família. O outro, António Jacinto Bastiana, nascera na ilha das Flores em 1815 e emigrara em 1845 para São Francisco, aproveitando uma escala do baleeiro a bordo do qual trabalhava. Adoptou o nome de Antone Joseph e morreu em 1870, não sem antes ter gerado sete filhos. Hoje, na Califórnia, vivem cerca de 600 descendentes de Joseph. Em 1972, a doença de Machado-Joseph foi descrita, pela primeira vez, na família Machado e quatro anos mais tarde na família Joseph.

"A doença, também designada por ataxia espinocerebelosa do tipo 3, foi identificada como entidade autónoma pelos investigadores e clínicos Paula Coutinho e Corino de Andrade, do Porto, que lhe deram o nome das duas primeiras famílias para as quais havia descrições na literatura", disse ao PÚBLICO Luís Pereira de Almeida, o líder da equipa do Centro de Neurociências da Universidade de Coimbra que acaba de publicar o seu trabalho na revista Brain.

A doença de Machado-Joseph é progressiva e não tem cura. Deve-se a uma mutação num único gene e basta um dos progenitores ser afectado para os filhos terem uma probabilidade de 50% de ter a doença. Pode surgir tanto na infância como aos 70 anos e apresentar sintomas de gravidade variável. Tipicamente, vai provocando a perda do controlo das extremidades e rigidez muscular, o que faz com que os doentes possam parecer embriagados ou vítimas da doença de Parkinson. Outras manifestações são espasmos musculares, problemas de deglutição, perturbações da visão e descontrolo dos movimentos oculares, perturbações do sono e problemas cognitivos. Quando os doentes morrem novos, é frequente ser devido a infecções pulmonares causadas pela aspiração de alimentos. Uma característica particularmente trágica da doença é que a sua gravidade aumenta ao longo das gerações.

O gene mutado que a causa, descoberto em 1994 no cromossoma humano 14, apresenta uma repetição anormalmente elevada de uma pequena sequência de "letras" do ADN, o que dá origem a uma proteína anormal - a ataxina-3 -, que forma depósitos letais dentro do núcleo dos neurónios. Os especialistas já suspeitavam que a proteína mutada, ao fragmentar-se, conduzia à formação dos depósitos anómalos. E agora, a equipa de Coimbra conseguiu, ao desvendar o processo de fragmentação, confirmar que esse processo e a degenerescência cerebelar estão, de facto, relacionados.

Mais precisamente, os cientistas mostraram que a ataxina-3 mutante é cortada aos pedaços por uma molécula, chamada calpaína. E também que, quando a calpaína é inactivada, os fragmentos neurotóxicos desaparecem e a destruição cerebral é interrompida - o que pode significar a descoberta de uma potencial maneira de travar o processo. "Mesmo que não consigamos prevenir totalmente a fragmentação da ataxina-3, o facto de ela abrandar poderia ser suficiente para impedir que a doença surgisse durante a vida das pessoas, o que representaria uma incrível vitória sobre esta terrível doença", diz Pereira de Almeida em comunicado.

Os investigadores quiseram saber se, no ratinho, seria possível impedir que a calpaína fragmentasse a ataxina-3. Para isso, utilizaram uma outra molécula, chamada calpastatina, um inibidor da calpaína naturalmente presente no organismo. E constataram que, efectivamente, a introdução de altos níveis de calpastatina no cérebro dos animais não só permitia reduzir o número de depósitos de ataxina-3 dentro dos neurónios, como também os estragos cerebrais e os sintomas neurológicos característicos da doença de Machado-Joseph.

Se os resultados forem válidos no ser humano, fármacos capazes de bloquear a calpaína poderiam vir, pela primeira vez, a permitir travar a doença. Mas Pereira de Almeida é prudente: "Este trabalho é mais uma peça do puzzle... não sabemos ainda o alcance. Temos estado a testar um fármaco [em animais] que parece promissor, mas não está aprovado para uso clínico, pelo que ainda irá demorar, mesmo se tudo correr bem, a chegar à clínica."