Saint-Phalle nasceu em 1930 em Neuilly-sur-Seine, arredores de Paris. Ainda na adolescência, muda-se para Nova Iorque com a família. As suas primeiras influências artísticas foram os livros de banda desenhada, mas antes de se dedicar à pintura e escultura trabalhou como modelo, durante dois anos (1947/50) para as mais prestigiadas revistas de moda da época.

Em 1956, exibe pela primeira vez os seus quadros de "collage" em St. Gall, na Suíça. Quatro anos depois, o pintor Pierre Restany convida-a a entrar para o movimento artístico do Novo Realismo.

As primeiras obras que chamam a atenção do meio artístico são os "quadros-alvo". Em vez dos pinceis, Saint-Phalle usa armas para fazer chegar a tinta à tela. Nas exposições, o público também era convidado a dar alguns tiros.

O reconhecimento público aparece em 1964 com as famosas esculturas "Nanas", feitas a partir de desperdícios.Em 1971, casa com o pintor suíço Jean Tinguely. Em finais da década de 70 faz os primeiros modelos, inspirados em figuras do tarot, que utilizará no projecto "Jardim do Tarot", aberto ao público em 15 de Maio de 1998, em Capalbio, na Itália. Colabora com o arquitecto Mario Botta, autor do portão de entrada desta mega instalação dedicada às crianças.

Niki de Saint-Phalle doou recentemente 170 obras ao Museu de Arte Moderna e Contemporânea de Nice, instituição que se tornou o principal ponto de referência da sua obra em França.