Portugal participou num estudo científico que identificou os dois primeiros doentes com uma nova síndrome com origem em mutações genéticas que se pensava serem incompatíveis com a vida, mas que podem servir de marcadores de diagnóstico de doenças raras.

Portugal participou num estudo científico que identificou os dois primeiros doentes com uma nova síndrome com origem em mutações genéticas que se pensava serem incompatíveis com a vida, mas que podem servir de marcadores de diagnóstico de doenças raras.

Publicado na revista científica de acesso aberto Science Advances, o estudo teve o contributo do Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC), onde foi feito em grande parte o trabalho, do Centro Académico de Investigação e Formação Biomédica do Algarve (ABC) e de instituições na Áustria e nos Países Baixos.

Os cientistas descobriram que um menino de três anos e uma jovem de 16 anos, que em comum têm microcefalia (cérebro anormalmente pequeno) e perturbações do desenvolvimento intelectual, apresentam mutações em ambas as cópias (herdadas do pai e da mãe) do gene BUB1, que codifica uma proteína “responsável pela monitorização de problemas na divisão celular”.

“Esta foi uma descoberta muito surpreendente, pois acreditava-se que mutações que afectem a função de uma proteína tão essencial seriam incompatíveis com a vida”, afirmou à agência Lusa a investigadora Raquel Oliveira, que lidera no IGC o laboratório relativo à dinâmica dos cromossomas.

Segundo a bioquímica, o trabalho mostra que nestes dois primeiros doentes identificados com estas “mutações agressivas”, geradas em ambas as cópias do gene BUB1, que levam a “disrupções graves” na proteína BUB1, as mutações “não impediram o desenvolvimento do organismo”, apesar de o rapaz e a rapariga terem deficiências: microcefalia, perturbações intelectuais e “outras anomalias clínicas características” de cada um.

O menino de três anos e a adolescente de 16 anos estavam a ser clinicamente acompanhados na Áustria e nos Países Baixos.

Para Raquel Oliveira, “é possível que mais crianças, adolescentes ou mesmo adultos tenham esta mutação no seu genoma” e que o estudo possa “incentivar a comunidade médica a incluir” o gene BUB1 “no diagnóstico de doenças raras”.

O IGC realça, em comunicado, que a maioria das doenças raras “continua muito pouco estudada” e é difícil de diagnosticar, advertindo que um diagnóstico errado ou ausente tem consequências no tratamento, prognóstico e acompanhamento do doente.

“O facto de termos descoberto um novo gene associado a microcefalia e a descrição das características clínicas adicionais das pessoas com mutações neste gene permitirão que a comunidade médica possa fazer o diagnóstico de novos pacientes com mutações no BUB1 mais facilmente”, justificou Raquel Oliveira.

O estudo, à semelhança de outros, sugere que o cérebro em desenvolvimento “é muito susceptível a problemas que ocorrem durante a mitose”, o processo de divisão celular.

O IGC explica que quando as células se dividem “é essencial que a informação genética seja equitativamente distribuída pelas novas células”. Contudo, “é neste momento que poderão surgir erros na divisão, que podem levar a danos nas moléculas de ADN que contêm a informação genética”, os cromossomas, “ou a alterações do seu número”. Tais erros estão associados a diversas doenças.

Sara Carvalhal, primeira autora do estudo e ex-investigadora do IGC, mudou-se para o Centro Biomédico do Algarve para criar o seu próprio laboratório, onde se debruça sobre como os defeitos na mitose afectam as doenças raras.

Quando ainda trabalhava no laboratório do IGC dirigido por Raquel Oliveira, cujo foco é perceber “os aspectos fundamentais da divisão celular e os mecanismos que asseguram a fidelidade deste processo”, Sara Carvalhal “estabeleceu colaborações com clínicos e geneticistas que trabalham em doenças raras onde se observam defeitos na cola dos cromossomas”, a proteína coesina, que mantém os cromossomas juntos, para averiguar com casos humanos uma hipótese testada com moscas-da-fruta.

Numa experiência com moscas-da-fruta, a investigadora descobriu que a “perda parcial de coesão” dos cromossomas “resulta em problemas inesperados” na divisão celular “que estão associados a movimentos erróneos dos cromossomas em vez de cromossomas descolados”.

Fruto das colaborações feitas com médicos e geneticistas estrangeiros, o IGC recebeu células de um dos doentes objecto do estudo agora divulgado e cujos cromossomas “pareciam ter problemas na tal cola” que os mantém unidos.

“Para nós, foi surpreendente quando descobrimos que era o [gene] BUB1 que estava mutado”, disse à Lusa Sara Carvalhal.

Ainda sem nome

Os cientistas utilizaram tecnologias de sequenciação do genoma para identificar as mutações no gene BUB1 nos dois doentes e usaram células de ambos, obtidas por biópsia de pele para fins de investigação, para perceber o comportamento celular durante a mitose.

“Termos acesso a amostras destes pacientes foi fundamental para descobrir como as mutações neste gene originam erros na mitose, no contexto desta síndrome”, assinalou a investigadora portuguesa, que, já no seu laboratório no Algarve, realizou algumas das experiências para o estudo agora publicado.

De acordo com Sara Carvalhal, a descoberta feita contribui para “uma melhor compreensão das diferenças entre portadores desta síndrome e de outras já descritas que clinicamente têm alguma similaridade com o observado nestes casos”, como a síndrome de aneuploidia variegada em mosaico, as coesinopatias e a microcefalia primária.

Uma “caracterização mais profunda desta nova síndrome”, ainda sem nome devido aos poucos casos identificados, apenas dois no estudo publicado, exigirá um maior número de doentes, mas também o acompanhamento dos dois casos já identificados para verificar, nomeadamente, se as mutações em ambas as cópias do gene BUB1 estão ligadas “a uma maior probabilidade de desenvolvimento de cancro”.

Segundo a investigadora Raquel Oliveira, alterações numa das cópias do gene BUB1 estão ligadas ao aparecimento de cancro. A “expressão reduzida” do BUB1 está associada a abortos espontâneos, adianta o IGC em comunicado.

Uma outra investigadora portuguesa, do IGC, Alexandra Jorge Tavares, que trabalha no laboratório liderado por Raquel Oliveira, também assina o artigo publicado na Science Advances.