Uma equipa de cientistas portugueses desvendou um mecanismo importante que explica os défices de memória característicos da doença de Parkinson. O estudo não só permitiu identificar um intermediário importante entre a viagem de uma proteína tóxica até aos neurónios como também demonstra que é possível travar este processo e impedir os danos cognitivos usando um fármaco da família da cafeína. O estudo foi publicado esta segunda-feira na revista Nature Neuroscience.

Uma equipa de cientistas portugueses desvendou um mecanismo importante que explica os défices de memória característicos da doença de Parkinson. O estudo não só permitiu identificar um intermediário importante entre a viagem de uma proteína tóxica até aos neurónios como também demonstra que é possível travar este processo e impedir os danos cognitivos usando um fármaco da família da cafeína. O estudo foi publicado esta segunda-feira na revista Nature Neuroscience.

Apesar de a doença de Parkinson ser mais conhecida pelos seus sintomas a nível motor (os tremores, por exemplo), também provoca uma diminuição da função cognitiva, com especial impacto na memória. Luísa Lopes, do Instituto de Medicina Molecular (IMM) de Lisboa, e Tiago Outeiro, da Faculdade de Medicina da Universidade de Goettingen, na Alemanha, e do Cedoc (centro de investigação de doenças crónicas da Nova Medical School), têm feito vários trabalhos neste campo menos explorado da doença de Parkinson. Agora, a dupla de cientistas portugueses deu mais um importante passo em frente para encontrar possíveis respostas terapêuticas para este tipo de sintomas a nível cognitivo da doença.

Já se sabia que existe uma proteína chamada alfa-sinucleína que se acumula (de forma tóxica) no cérebro dos doentes de Parkinson e de outras doenças neurodegenerativas. Alterações no gene que codifica a alfa-sinucleína estão associadas a casos familiares raros e esporádicos da doença. Porém, apesar de ainda não se perceber porque é que essa acumulação acontece, a equipa de investigadores liderada por Luisa Lopes e Tiago Outeiro conseguiu mais dados sobre o fenómeno. “Há bastante tempo que tentamos perceber o que é que a alfa-sinucleina, a proteína tóxica do Parkinson, faz nas zonas da memória. Nos artigos que foram publicados já tínhamos caracterizado o que acontece aos neurónios quando estavam expostos a esta proteína. O que não se sabia era como é que os neurónios reconheciam esta proteína”, explica ao PÚBLICO Luisa Lopes. “Já tínhamos observado que a alfa-sinucleína induzia alterações funcionais em circuitos no cérebro ligados à memória, pelo que agora fazia sentido testar esta nova hipótese e chegar mais perto de possíveis alvos terapêuticos”, acrescenta Tiago Outeiro.

Descobriram que existe um importante intermediário entre a proteína tóxica e os neurónios que se chama PrP. “A alfa-sinucleína interage com uma proteína chamada PrP, que funciona como um sensor, desencadeando assim uma série de efeitos nos neurónios que alteram a sua actividade”, refere o comunicado sobre o estudo publicado na Nature Neuroscience. É como se uma das tarefas da PrP, nesta região do cérebro, fosse detectar os aglomerados de alfa-sinucleina e abrir caminho para alterar a actividade dos neurónios. “Pensava-se que a proteína abria uma espécie de poros nos neurónios e o que nós vimos é que o mecanismo acontece muito mais cedo. Há outra proteína, a PrP, que identifica a alfa-sinucleína”, explica Luisa Lopes.

Primeiro, os cientistas perceberam que se bloqueassem este sensor os efeitos tóxicos da alfa-sinucleína nos neurónios eram anulados. O bloqueio foi feito com anticorpos para bloquear a proteína PrP, e também recorrendo a animais que não produzem este sensor. “Ambas as estratégias anularam os efeitos da alfa-sinucleína, provando assim que estas duas proteínas actuam em conjunto”, refere o comunicado. Mas será que a alfa-sinucleína deixava de se acumular e formar os aglomerados? “Neste trabalho não testámos isso. Ainda não sabemos”, refere a investigadora

Para já, foi possível mostrar que o papel do sensor PrP é decisivo. “Para provarmos a importância deste mecanismo, utilizámos um modelo de doença de Parkinson em ratinhos, no qual a alfa-sinucleína está anormalmente aumentada, e tratámo-los com um fármaco (da família da cafeína) que bloqueia o efeito desta interacção proteica com a PrP, conseguindo assim reverter os défices de memória e alterações de actividade dos neurónios” – explica Luísa Lopes.

Os investigadores estudaram neurónios (glutamatérgicos) muito específicos da zona da memória, na região do hipocampo. No caso dos sintomas motores a região afectada é a substância nigra, no estriado. A investigadora admite, por isso, que noutras zonas do cérebro mais associadas aos problemas motores da doença de Parkinson possam existir outros sensores que fazem este trabalho. “Esta sinapse é muito particular. Sabemos que neste caso é este mecanismo”, conclui.

E os ratinhos transgénicos com Parkinson continuaram com os sintomas motores após o bloqueio deste sensor? “Estes ratinhos têm défices cognitivos antes dos problemas motores. Percebemos que conseguimos prevenir a parte da memória mas também alguns problemas motores, mas esse resultado não está no artigo”, adianta. Fica, no entanto, mais uma pista sobre uma eventual eficácia do fármaco nos sintomas motores.

Os efeitos protectores da cafeína na doença de Parkinson e particularmente nos problemas cognitivos dos doentes já tinham sido estudados por Luisa Lopes e Tiago Outeiro. Por isso, não é de espantar que tenha usado um fármaco “inspirado” na cafeína. A novidade é que perceberam como actua. A investigadora do IMM explica que quando o sensor (PrP) é activado pelo excesso da proteína tóxica isso faz com que se desencadeie uma série de processos dentro do neurónio que culmina com uma entrada de cálcio anormal que é o que faz, em última análise, com que o neurónio morra. Ora, o fármaco usado actua num dos passos do processo de destruição (bloqueia um receptor de glutamato (mGluR5)) e trava a cascata de acontecimentos que começa no sensor. Desta forma, previne-se a perigosa toxicidade de uma entrada anormal de cálcio nos neurónios. Ou seja, previnem-se os danos nestes neurónios.

“Este estudo, permite-nos agora perceber porque é que, em humanos, o consumo de cafeína está associado a um menor risco de se desenvolver a doença de Parkinson”, acrescenta ainda Diana Ferreira, estudante de doutoramento e primeira autora do estudo. Esclarecer estes mecanismos abre novas possibilidades para desenvolver fármacos que bloqueiem uma ou várias etapas deste processo tóxico em fases mais iniciais da doença de Parkinson, podendo assim atenuar ou retardar os seus efeitos no cérebro, especificamente na função cognitiva.